Se ignora la fecha exacta de su constitución, aunque los primeros documentos que existen datan del año 1536, sendas bulas firmadas por el Papa Pablo III. Probablemente formada con anterioridad ya que existen serios indicios de que fuera fundada por Isabel I de Castilla, a finales del siglo XV, como así atestiguan los estatutos y regla de la hermandad hasta la renovación de estos el año 1942. Sus primeras Reglas son aprobadas por Auto de fecha 16 de Noviembre de 1.569 dictado por el Abad de Valladolid, como delegado de la autoridad diocesana del Obispo de Palencia, pues en aquellas fechas no había sido erigida la Diócesis. En estas la Cofradía recibe el nombre de «Cofradía de Nuestra Señora de la Quinta Angustia y Angustias y Soledad de Nuestra Señora de los Desamparados».

La función de la Cofradía se desenvuelve principalmente en el campo asistencial en primer lugar para con los hermanos en vida y, luego, en procurar los sufragios precisos para que puedan alcanzar su salvación personal, después de su muerte; mantiene un hospital, allega fondos para obras de caridad y misericordia a cuyo fin todos los cofrades estaban obligados a pedir limosna por la ciudad; asiste al cofrade preso o descomulgado; entierra de los muertos cuyos cadáveres nadie reclama; asiste con botica y facultativos a los hermanos enfermos; se interesa de la asistencia jurídica al cofrade preso, etc.

En 1.613 la Cofradía adquiere un especial impulso merced a la donación de su Templo Penitencial edificado por un cofrade MARTÍN SÁNCHEZ DE ARANZAMENDI, en suelos propiedad de la Cofradía, en la Plazuela del Almirante, frente a las Casas del Almirante de Castilla. La ingente obra – que supone una inversión que el donante cifra en 60.000 ducados de oro – se completa con el establecimiento de un Patronazgo que garantiza el funcionamiento del Templo y el esplendor de los cultos y medios económicos de la Cofradía en los doscientos años siguientes. Todo ello según escritura otorgada en Valladolid en Abril de 1.613 entre la familia del fundador de un lado y la Cofradía de otro.

Desde esta fecha la pujanza de la Cofradía en los años posteriores se manifestó en las vinculaciones personales con la Real Chancillería, cuyos funcionarios formaban parte de sus listas de Cofrades, así como el hecho de que el potente gremio de entalladores – a través de la Corporación y Cofradía del Patriarca San José estuviera radicada en el Templo que le sirvió de sede material. Así fueron cofrades el propio Juni, Rincón o Gregorio Fernández que portaba en la procesión el pendón del gremio correspondiente.

Como consecuencia de las disposiciones dictadas el 25 de 1.783 por Carlos III para afrontar la reforma de los excesos de las cofradías, nuestra Cofradía aprueba reglas reformadas en 1.793, sancionadas por el Consejo de Castilla el 16 de Abril de dicho año y modifica los cargos de Alcalde, introduciendo las figuras del Alcalde Antiguo y del Moderno, en los términos que actualmente conocemos, por Real Cédula de Agosto de 1.804 firmada de puño de Carlos IV.

A lo largo del siglo XIX la Cofradía experimenta una prolongada crisis como consecuencia de los procesos de cambio social y político producidos desde la invasión francesa hasta la pérdida de las colonias y el comienzo de un nuevo siglo. Es precisamente en 1.900 cuando la Cofradía se da los primeros Estatutos entendidos en sentido moderno como norma racional que sustituye a las viejas Reglas. Estos Estatutos seguirán vigentes con ligeras modificaciones en 1.931 y algunas más profundas en 1.942, hasta 1.988 en que es aprobada la vigente Regla.La Cofradía de inicios del siglo XXI es una asociación de fieles viva, comprometida con la función del laicado en la transformación de la vida social para «animar con espíritu cristiano el orden temporal».
Como señala la vigente Regla la Cofradía proyectada al futuro es respetuosa con su tradición cuando dice que «la cofradía reconoce el especial valor que, como expresión de su primigenio espíritu, tienen los capítulos de su Regla de 1.569, para inspirar su comportamiento en el presente, y formalmente los declara como dignos de respeto por todos los cofrades y de aplicación directa en cuanto ello pudiere ser posible».